Deze game luidt een nieuwe fase in van de Resident Evil-franchise en richt zich op de gebeurtenissen na de val van Umbrella Corporation. Het baanbrekende cameraperspectief van over de schouder is een breuk met de vaste camerastandpunten uit de eerdere delen en zorgde voor ongeëvenaarde actie-gameplay die alom is geprezen.

Na de catastrofale biologische ramp in Raccoon City is Umbrella, het bedrijf dat overal verantwoordelijk voor was, opgeheven. Leon S. Kennedy, een van de overlevenden van het incident, is inmiddels een speciaal agent in dienst van de president van de Verenigde Staten. De dochter van de president is ontvoerd en Leon is op basis van verhalen van ooggetuigen naar een koud dorp in Europa gegaan. In dat dorp staat hem een nieuw mysterie te wachten...