Keiharde survival op een een Amerikaanse highschool. Cady denkt dat ze wel weet hoe ze moet overleven. Ze is namelijk opgegroeid in de bush-bush van Afrika. Maar dit valt behoorlijk tegen als ze voor het eerst op een Amerikaanse highschool terechtkomt. Terwijl Cady haar plekje probeert te vinden tussen de sporters, de sukkels en andere groepjes op school, komt ze de engste en gevaarlijkste soort van allemaal tegen: De zelfverzekerde en gemene Regina is de aanvoerster van het hipste en best geklede meidenclubje 'De Plastics'. Dan wordt Cady verliefd op het ex-vriendje van Regina. De 'Queen Bee' is goed kwaad en zet alles op alles om het sociale leven van Cady te ruïneren.