Kevin Can F**K Himself volgt het verhaal van Allison McRoberts (Murphy), een vrouw waarvan we allemaal opgroeiden in de veronderstelling dat we haar kenden: het prototype van de Sitcom Wife. Ze is mooi en kan tegen een grapje, zelfs als het tegen haar gericht is, en ze is getrouwd met een man die een huwelijks loterij gewonnen moet hebben. We volgen haar terwijl ze eindelijk wakker wordt en in opstand komt tegen de onrechtvaardigheden in haar leven. Kevin Can F**K Himself breekt met conventies en mengt multi-camera komedie met single-camera realisme om ons de vraag te laten stellen, wie en wat hebben we al die jaren uitgelachen?