De tiendelige serie is opgenomen voor een livepubliek in Paramount Studios in Los Angeles en volgt Frasier Crane (Kelsey Grammer) in het volgende hoofdstuk van zijn leven. Hij keert terug naar Boston met nieuwe uitdagingen, nieuwe relaties om aan te gaan en oude dromen om eindelijk waar te maken. Frasier is terug van weggeweest! Naast oude bekenden als Kelsey Grammer zijn er ook een aantal nieuwe gezichten te zien in de serie. Jack Cutmore-Scott is te zien in de rol van Frasiers zoon Freddy, Nicholas Lyndhurst is Frasiers oude studievriend Alan, die nu docent aan de universiteit is, Toks Olagundoye is Olivia, Alans collega en hoofd van de faculteit psychologie van de universiteit, Jess Salgueiro is Freddy’s kamergenoot Eve, en Anders Keith is Frasiers neef David.