Fool Me Once volgt Maya Stern (Michelle Keegan) die de brute moord op haar man Joe (Richard Armitage) probeert te verwerken. Maar wanneer Maya een nanny-cam installeert om haar jonge dochter in de gaten te houden, is ze geschokt wanneer ze een man in haar huis ziet die ze herkent. Haar man, van wie ze dacht dat hij dood was... Detective Sergeant Sami Kierce (Adeel Akhtar) leidt het moordonderzoek naar Joe's dood terwijl hij worstelt met zijn eigen geheimen. Ondertussen proberen Maya's nichtje en neefje, Abby en Daniel, de waarheid te achterhalen over de moord op hun moeder enkele maanden eerder. Zijn de twee zaken met elkaar verbonden? Fool Me Once volgt deze personages op een spannende zoektocht naar de waarheid die schokkende geheimen zal onthullen en hun levens voor altijd zal veranderen. Joanna Lumley is Judith Burkett, Joe's beschermende moeder.