Gebaseerd op het gelijknamige kinderboek van E.B. White draait de serie om een veevarken genaamd Wilbur en zijn vriendschap met een schuurspin genaamd Charlotte. Wanneer Wilburs leven in gevaar is, weeft Charlotte berichten op haar web waarin ze Wilbur prijst om publieke steun te verwerven en de boer ervan te overtuigen hem te laten leven.
Wilbur, een klein varkentje, probeert zijn weg te vinden op de boerderij nadat hij is gered door een jong meisje genaamd Fern. Wanneer Wilbur ontdekt dat hij wordt gefokt voor de slacht, zoekt hij hulp bij een nieuwe vriendin: een geestige en wijze schuurspin genaamd Charlotte.
Na Charlottes wonderbaarlijke bericht op het internet omarmen Wilbur en Fern hun nieuwe roem. Maar een onverwachte wending zet Wilburs lot opnieuw op de helling, waardoor Charlotte en de boerderijdieren op een nieuwe missie gaan om hem te redden.
Charlotte, Wilbur, Fern en de rest van de familie gaan naar de jaarmarkt! Zal Wilbur de blauwe prijs winnen en zijn leven redden? Kan Charlotte helpen door een boodschap in haar web te spinnen die groter is dan alle boodschappen die ze ooit eerder heeft gesponnen?