Wanneer Splosion Man gevangen wordt genomen door de kwaadaardige organisatie Big Science, is het aan Ms. Splosion Man om de boel te redden. In dit vervolg op "Splosion Man" heeft Twisted Pixel Games de lat hoger gelegd met "Ms. Splosion Man". Er zijn 50 singleplayerlevels en 50 geheel unieke multiplayerlevels die je lokaal of online kunt spelen.