Net voordat de opnames van start gaan voor zijn nieuwe, langverwachte project voelt befaamd filmregisseur Guido Contini (Daniel Day-Lewis) de grond onder zijn voeten verdwijnen doordat zijn liefdesleven en plotselinge gebrek aan inspiratie problemen veroorzaken. Omringd door een panorama aan prachtige vrouwen uit zijn heden en verleden trekt Guido zich terug in de beroemde Cinecitta Studios in Rome om een oplossing voor zijn problemen te vinden.