Hij mocht dan al een van de meest legendarische boksers aller tijden zijn, Muhammad Ali’s grootste uitdaging speelde zich ver van de boksring af, meer bepaald in de gebouwen van het Amerikaanse Hooggerechtshof, waar negen rechters zich in 1971 bogen over de legitimiteit van zijn claim als gewetensbezwaarde. Muhammed Ali's Greatest Fight begeeft zich achter de schermen terwijl de rechters – Opperrechter Warren Burger, Hugo Black, William O. Douglas, John Harlan II, William Brennan, Jr., Potter Stewart, Byron "Whizzer" White, Thurgood Marshall en Harry Blackmun – debatteren over de uitslag van Ali's grensverleggende beroep. Met name Harlan gaat tegen het status quo - en zijn oude vriend Burger - in, nadat zijn eigen, nieuwe klerk, Kevin Connolly, hem een ander perspectief op de zaak biedt. De film onderzoekt de ingewikkelde mechanismen achter hun historische beslissingen in een tijd van tumultueuze sociale en culturele veranderingen in het Amerikaanse landschap.