Regisseur Nora Ephron (You've Got Mail, Sleepless in Seattle) blaast de gelijknamige cultserie uit de sixties nieuw leven in met dit hilarische en romantische "film in film"-fantasietje. Daarin vertolkt Will Ferrell (Anchorman) de rol van Jack Wyatt, een acteur die niet meer aan de bak komt en finaal opteert voor een rol als de echtgenoot in Bewitched, een filmversie van de tv-serie over een heks en haar doodgewone gezinnetje. De film zou zijn carrière weer op het goeie pad kunnen zetten, maar mist nog één element: de perfecte Samantha. Wanneer hij Isabel (Nicole Kidman) leert kennen, is hij helemaal van slag. Ze zou niet alleen de leading lady van zijn film kunnen zijn, maar ook van zijn leven. Wat Jack echter niet beseft, is dat Isabel wel degelijk een échte heks is en dat hun toevallige ontmoeting heel wat werelden op hun kop zal zetten...