Betty uit Queens is niet bepaald een fahionista, dus iedereen kijkt ervan op wanneer ze bij modebijbel Mode gaat werken. Na een moeilijke start bewijst Betty al snel dat ze waardevol is. Dat valt niet goed bij de modieuze Marc en Amanda en bij Wilhelmina Slater, Mode's meedogenloze en angstaanjagende creative director. Terwijl ze steeds succesvoller wordt, blijft Betty trouw aan haar afkomst in Queens. Ze steunt op de liefde en hulp van haar vader Ignacio, pittige oudere zus Hilda en vroegwijze neefje Justin.