The Twisted Tale of Amanda Knox vertelt het ongelooflijke, waargebeurde verhaal van een Amerikaanse studente die naar Italië vertrekt voor haar studie en al na enkele weken onterecht wordt beschuldigd van moord. De serie volgt Amanda’s vastberaden gevecht om haar onschuld te bewijzen en haar vrijheid te herwinnen, en onderzoekt tegelijk waarom zowel de autoriteiten als het publiek haar zo snel veroordeelden.