Only Murders In The Building volgt drie vreemdelingen die een obsessie delen voor waargebeurde misdaadverhalen en er plotseling in verwikkeld raken als ze de mysterieuze dood van een buurman in hun flatgebouw in New York onderzoeken.
Na de raadselachtige dood van hun geliefde portier Lester weigeren Charles, Oliver en Mabel te accepteren dat het om een ongeluk gaat. Hun speurtocht voert hen naar de duistere hoeken van New York en ver daarbuiten waar ze verstrikt raken in een gevaarlijk netwerk van geheimen. Tijdens hun zoektocht komen ze oog in oog te staan met invloedrijke miljardairs, klassieke gangsters en mysterieuze bewoners van de Arconia. Ondertussen wordt duidelijk hoe groot de kloof is tussen het vertrouwde New York en een stad in verandering, waarin oude machten hun invloed proberen te behouden terwijl nieuwe, nog gevaarlijkere spelers opstaan.