De thriller volgt Amelia Sachs (Arielle Kebbel), een onervaren agente die na een lugubere vondst op de radar komt bij forensisch onderzoeker Lincoln Rhyme (Russell Hornsby). Rhyme jaagt inmiddels al jarenlang op een moordenaar genaamd 'The Bone Collector', maar raakte tijdens die jacht na een val tot aan zijn nek verlamd.