De mensheid wordt bijna uitgeroeid door een ongekende plaag. In de nasleep, als de beschaving langzaam en onverbiddelijk afbreekt, blijven slechts een paar verbrijzelde overlevenden over om te vechten tegen uitsterving. Na maanden van isolatie ontdekt Isherwood 'Ish' Williams dat het grootste deel van de wereld is bezweken. Ondanks zijn instinct om zich verder te isoleren, besluit Ish de leiding te nemen om een nieuwe beschaving te ontwikkelen.
Ish, een geoloog, overleeft ternauwernood een slangenbeet. Na een coma ontdekt hij dat een virus de mensheid heeft uitgeroeid. Zijn zoektocht naar overlevenden begint…
Ish vindt Emma. Zijn zij de laatste twee mensen op aarde? San Lupo wordt geteisterd door ratten. Ish droomt van wederopbouw, maar kunnen ze de uitsterving overleven?
Er komen nieuwe mensen wonen: Jorge, Maurine en een meisje dat niet kan praten. Er komen er meer bij, en Emma verwelkomt ze. Ish vertrouwt ze niet, en de natuur is al lastig genoeg om mee om te gaan...
Een droogte treft hen. Een groep, onder leiding van Charlie, komt eraan. Ze hebben water gevonden en willen ruilen. Ish heeft zijn twijfels. Wat wil Charlie nu eigenlijk?
Charlie valt Evie aan. San Lupo moet het kwaad straffen, maar zal Charlie hun oordeel accepteren? Het virus keert terug. De mensheid hangt aan een zijden draadje...
San Lupo vecht voor zijn voortbestaan tegen het virus. Ish ontdekt Joey's geheime project. Er moeten er nog meer zijn. Joey zou wel eens de sleutel in handen kunnen hebben...