Citadel: Diana, dat zich afspeelt in Milaan in 2030, is het onafhankelijke spionagenetwerk Citadel vernietigd door Manticore, een machtig en vijandig syndicaat. Diana Cavalieri (Matilda De Angelis, bekend van The Undoing), een undercover agente van Citadel, raakt geïsoleerd binnen Manticore. Haar enige uitweg is om samen te werken met de onvoorspelbare Edo Zani (Lorenzo Cervasio), de erfgenaam van Manticore en zoon van Ettore Zani (Maurizio Lombardi), het hoofd van de Italiaanse afdeling van Manticore. De Nederlandse actrice Thekla Reuten speelt Julia, de vrouw van Ettore Zani. Julia is een Amerikaanse die via een gearrangeerd zakelijk huwelijk met de Italiaanse Zani is getrouwd, maar hun huwelijk is uiteindelijk uitgemond in ware liefde, waarbij Julia zich heeft ontwikkeld tot zowel liefdespartner als zakelijke rechterhand van haar man.