Wanneer er massaal knappe mensen sterven met Derek Zoolanders iconische modellenblikken op hun gezicht, twijfelt Interpol geen moment: ze schakelen de hulp in van de topmodellen Derek Zoolander en Hansel. Onder toeziend oog van de mooie Valentina moeten ze de modewereld infiltreren en de moordenaars te pakken zien te krijgen. Al snel lijkt de uitzinnige Mugatu wederom verantwoordelijk te zijn voor alle onrust.