Aan de kindertijd van Lawrence Talbot (Benicio Del Toro) komt abrupt een einde tijdens de nacht dat zijn moeder sterft. Zijn vader (Anthony Hopkins) stuurt hem weg uit het ingedommelde Victoriaanse gehuchtje Blackmoor en zo belandt hij, via een psychiatrische instelling, finaal in Amerika. Maar na een smeekbede van Gwen Conliffe (Emily Blunt), de verloofde van zijn vermiste broer, keert de getroebleerde aristocraat naar het landgoed van zijn familie terug. Herenigd met de vader die hij nauwelijks kent, gaat Lawrence op zoek naar zijn broer. Zo komt hij erachter dat een bloeddorstig wezen met ongeziene krachten dood en vernieling zaait in het dorp. Maar ook de achterdochtige Aberline (Hugo Weaving), een inspecteur van Scotland Yard, onderzoekt de zaak nauwgezet. Wat Talbot tijdens zijn jacht op het monsterachtige schepsel ontdekt, is zijn eigen gruwelijke lotsbestemming. The Wolfman zoekt inspiratie bij Universals horrorklassieker en voert de mythe van lycantropie zo naar zijn iconische roots terug.