De film volgt de opkomst van wielrenner Lance Armstrong door de jaren '90 en '00, strijdend tegen kanker, terwijl hij en zijn Amerikaanse teamgenoten de typische Europese wielersport domineren en veranderen. De sportjournalist David Walsh raakt ervan overtuigd dat Armstrong zijn prestaties aandrijft met verboden middelen. Met deze overtuiging begint hij te zoeken naar bewijs.