Het zit Tammy (Melissa McCarthy) totaal niet mee vandaag. Op nauwelijks één dag tijd heeft ze haar roestbak in de prak gereden, haar baan in een vettige hamburgertent kwijtgespeeld en ontdekt dat haar man haar bedriegt met de buurvrouw. Zoals ze wel vaker heeft gedaan, besluit Tammy haar problemen te ontvluchten. Helaas bezit ze geen rooie duit en heeft ze geen wagen. Tot overmaat van ramp zit ze opgescheept met haar suikerzieke, drankverslaafde grootmoeder Pearl (Susan Sarandon), die weigert in een tehuis te worden opgenomen. Alleen: Pearl heeft geld en een auto. En een onbedwingbare drang om Niagara Falls te zien. Niet bepaald de ontsnapping die Tammy voor ogen had. Maar eens onderweg krijgt Tammy een andere kijk op de zaak.