In Supergirl maken we kennis met Kara Zor-El (Milly Alcock), de nicht van Superman die haar eigen weg probeert te vinden in het nieuwe DC-universum. Kara is eigenzinnig, wereldwijs en soms behoorlijk roekeloos.
Haar kijk op heldendom verschilt dan ook flink van die van haar beroemde neef. Wanneer een meedogenloze tegenstander haar persoonlijk raakt, besluit Supergirl terug te vechten. Met de hulp van een onverwachte bondgenoot begint ze aan een gevaarlijke reis door het heelal.
Daarbij moet ze kiezen tussen haar verlangen naar wraak en haar gevoel voor gerechtigheid. Tegelijkertijd staat ook het leven van haar trouwe hond Krypto op het spel.
De cast bestaat naast Milly Alcock uit onder anderen Matthias Schoenaerts, Eve Ridley, David Krumholtz, Emily Beecham, David Corenswet en Jason Momoa.