Tom Hanks speelt Sam Baldwin, een depressieve weduwnaar wiens zoon naar een nationale radiozender belt, in de hoop voor zichzelf een nieuwe moeder en voor zijn vader een nieuwe vrouw te vinden. Duizenden alleenstaande vrouwen in heel het land horen Sams droevige verhaal en er zijn er ook heel wat die reageren, zoals Annie Reed (Meg Ryan), een schrijfster uit Baltimore die eigenlijk al verloofd is met ene Walter. Ze kan Sams stem echter niet uit haar hoofd zetten. Terwijl Annie en Sam het hele land doorkruisen om elkaar te ontmoeten, slaagt het noodlot er telkens weer in om daar een stokje voor te steken...