Iedere nacht staat het Natural History Museum van New York nog altijd op z'n kop. Maar het magische tablet dat ervoor zorgt dat de museumstukken na sluitingstijd tot leven komen, begint af te brokkelen. Nachtbewaker Larry reist af naar Londen om dit tegen te houden. Hij krijgt hierbij de hulp van zijn heldhaftige vrienden, maar ook van een aantal nieuwe figuren. Zal het Larry lukken om het nachtelijke leven van het museum in stand te houden?