Op verzoek van velen komen het dynamische duo van My Spy, veteraan CIA-agent JJ (Dave Bautista) en zijn 14-jarige stiefdochter en beschermeling Sophie (Chloe Coleman), samen om de wereld te redden wanneer een koorreis van een middelbare school door Italië wordt onderbroken door een snood nucleair complot gericht op het Vaticaan.