In het door Duitsers bezette Frankrijk is Shosanna getuige van de brute moord op haar familie. Ze weet maar net te ontsnappen en vlucht naar Parijs. Ondertussen is een joodse groep soldaten bezig met het organiseren van wraakaanvallen op de nazi's. De groep die bekend staat als ´The Basterds´, moet angst zaaien door de nazi's op brute wijze te vermoorden. Ze stuiten op Shosanna en geheim agent Bridget Von Hammersmark, waarmee ze samen een missie ondernemen om de leiders van het Derde Rijk uit te schakelen.