Zuid-Boston, jaren 70. FBI-agent John Connolly overtuigt de Ierse gangster James 'Whitey' Bulger om samen te werken met de FBI voor het uitschakelen van een gezamenlijke vijand: de Italiaanse maffia. Black Mass vertelt het verhaal van deze onzalige samenwerking, die volledig uit de hand liep. Dankzij zijn goddeloze verbond met de FBI kon Bulger de autoriteiten omzeilen en zijn macht uitbreiden. Zo kon hij uitgroeien tot een van de meest beruchte gangsters in de Amerikaanse geschiedenis.