"Craig Schwartz (John Cusack) ziet het totaal niet meer zitten. Hoewel hij bulkt van het talent, slaagt hij er maar niet in de kost te verdienen als poppenspeler en is verplicht om bij te klussen. Hij vindt een pietluttig baantje als administratief hulpje bij LesterCorp, een ""klein"" bedrijfje dat zich tussen (!) de zevende en de achtste verdieping van een vervallen wolkenkrabber bevindt. Zijn liefdesleven is al even troosteloos: hij is na tien jaar huwelijk uitgekeken op zijn werkverslaafde vrouw Lotte (Cameron Diaz) en valt voor de knappe Maxine Lund (Catherine Keener), die hem evenwel een absolute nietsnut vindt. Uit pure frustratie stort hij zich op zijn werk en ontdekt hij een geheimzinnige doorgang achter een van de kasten in zijn kantoor. De doorgang leidt naar een smalle, donkere tunnel. Tot zijn grote verbazing wordt Craig letterlijk meegezogen door de tunnel en belandt hij in het hoofd van John Malkovich. Hij ís gewoonweg John Malkovich! En dat is slechts het begin van een surrealistische ervaring...