De Oscargenomineerde Quvenzhané Wallis (Beasts of the Southern Wild) vertolkt de rol van Annie, een jong, blijmoedig pleegkind dat geen moeite heeft om zich anno 2014 aan het leven in de straten van New York aan te passen. Ze werd als baby door haar ouders achtergelaten met de belofte dat ze haar ooit weer zouden komen ophalen. Sindsdien was het knokken geblazen, want haar pleegmoeder Miss Hannigan (Cameron Diaz) is een harde tante. Alles verandert echter wanneer Will Stacks (Jamie Foxx) in haar leven verschijnt. Stacks is een ambitieuze tycoon die zich kandidaat wil stellen voor het burgemeesterschap van New York en zich laat omringen door zijn briljante VP Grace (Rose Byrne) en zijn sluwe en gewiekste campagne-adviseur Guy (Bobby Cannavale). Om zijn campagne een zetje te geven, ontfermt hij zich over Annie, in de volle overtuiging dat hij haar beschermengel is. Maar Annies zelfverzekerde karakter en haar positieve instelling en levensvisie zouden wel eens kunnen betekenen dat het net andersom is.