"Anna Nicole" volgt de snelle opgang en neergang van Vicky Lynn Hogan, een 17-jarige schone uit Texas die als alleenstaande moeder de schoolbanken achter zich liet in de hoop een beter leven te vinden. Al snel ontdekt ze dat haar uitzonderlijke schoonheid deuren kan openen en als Anna Nicole Smith gaat ze aan de slag in een topless bar. Na een gedoemd huwelijk, een stripcarriere en een borstvergroting wordt ze uiteindelijk ontdekt door Playboy baas Hugh Hefner. Haar fotoshoot voor het blootblad levert haar vergelijkingen op met Marilyn Monroe. Ze bezegilt dit succesvolle hoofdstuk uit haar leven met een tweede huwelijk met oliemiljardair en tachtigplusser J. Howard Marshall. Na diens dood gaat het echter bergaf met feestbeest Anna. De gewichtsschommelingen en het excessieve drank- en pillengebruik beginnen hun tol te eisen en een tragisch einde lijkt onontkoombaar...